Combes 喹啉合成反应

Combes 喹啉合成反应

重要性 机理 合成应用 其他喹啉合成法

重要性

[开创性文献¹；综述^2-4；改进与优化⁵]

Combes 喹啉合成反应是通过一元芳胺与 β-二酮缩合生成 Schiff 碱中间体，随后在酸催化下关环生成喹啉或苯并喹啉的反应。若反应底物为 β-酮酯，则称为 Conrad-Limpach 反应，生成 4-羟基喹啉^6-8。

机理⁹

Combes 反应的第一步是芳胺与 β-二酮在酸催化下生成 Schiff 碱（亚胺），亚胺进一步异构化为相应的烯胺。第二步中，烯胺的羰基氧原子被质子化，生成的碳正离子经历亲电芳香取代反应，随后经过质子转移、脱水以及环氮原子去质子化，最终形成中性喹啉结构。

合成应用

1. 苯并[h]吲哚喹啉-7-酮的合成：S. Gupta 等人利用 Combes 反应合成了新型杂环化合物。1-萘胺与 2-酰基茚满-1,3-二酮缩合生成的 Schiff 碱在聚磷酸作用下环脱水生成苯并[h]吲哚喹啉-7-酮，随后通过 Wolff-Kishner 还原生成苯并[h]吲哚喹啉¹⁰。

2. Imidazo[4,5-h]喹啉的合成：C. Avendano 等人通过芳胺缩合和酸催化关环方法，选择性合成了1H-imidazo[4,5-h]喹啉，而没有得到其他副产物，如 imidazobenzodiazepines¹¹。

3. 多环化合物的构建：R.A. Pascal Jr. 等人在合成扭曲多环化合物 1,2,3,4-tetraphenylfluoreno[1,9-gh]喹啉时，通过 Combes 反应合成了 azaaceanthrene 核心结构，后续经过氧化和 Diels-Alder 反应生成了目标化合物¹²。