Feist-Bénary 呋喃合成

重要性机理合成应用

重要性

[开创性文献^1,2；综述³；改进与优化^4-6]

在碱性条件下，将 β-酮酯与 α-卤代羰基化合物（醛或酮）反应生成呋喃的过程被称为 Feist-Bénary 呋喃合成。此反应的特点包括：

1）产率对底物敏感，通常为中等；
2）反应的初始产物通常是二氢呋喃醇（“中断型 Feist-Bénary 反应”），在酸催化条件下脱水后分离出取代的呋喃；
3）区域化学结果取决于 α-卤代羰基化合物的反应性：α-卤代醛（R₁=H）通常首先发生醛醇反应，然后发生 O-烷基化，而 α-卤代酮（R₁=烷基）则首先 C-烷基化 β-酮酯，需要酸处理才能获得取代呋喃；
4）常用碱包括 NaH、NaOMe、NaOEt、NaOH 水溶液或 Et₃N；
5）该反应对 β-二羰基化合物的性质具有普遍适用性：除 β-酮酯外，β-氧基丙酸酯、β-二酮和 β-二醛也可使用；
6）中断型 Feist-Bénary 反应的立体选择性取决于亲核试剂的碱性：使用中等酸性 β-二羰基化合物生成的亲核试剂主要形成顺式异构体，而高度酸性 β-二羰基化合物主要生成反式异构体。

Feist-Bénary 反应的几种改进方法包括：

1）β-酮酯与 1,2-二溴乙酸酯缩合，高产率得到 2,3-二取代呋喃；⁵
2）在 Cu(II)盐存在下，β-酮酯钠盐与 3-卤代炔烃（炔丙基卤化物）烷基化，得到烷叉呋喃，酸处理后异构化为四取代呋喃；⁹
3）加热 β-酮酯与 5-羟基-5H-呋喃-2-酮，在 Et₃N 存在下生成 3-烷氧羰基呋喃。¹⁰

机理^11,12

Feist-Bénary 呋喃合成的第一步是 β-酮酯在 α-碳上的去质子化。生成的稳定烯醇负离子与 α-卤代羰基化合物的羰基发生醛醇反应。随后，质子转移生成稳定的烯醇负离子，该负离子通过分子内 SN2 反应取代 α-卤原子。所得的二氢呋喃醇通常可分离，并在水性酸处理下生成取代的呋喃。

合成应用

1. 7-去氧 zaragozic acid 核心结构的高效合成：M.A. Calter 等人基于“中断型” Feist-Bénary 反应开发了该结构的组装方法。使用丙二醛的钠烯醇与 2-溴-3-氧代-二乙基琥珀酸酯在室温苯中反应，获得 29% 的顺式二氢呋喃醇。该产物经过四步反应转化为 zaragozic acid 核心结构。¹³

2. 2,4-双（三氟甲基）呋喃的合成：R. Filler 等人通过 Feist-Bénary 反应开发了一种合成 2,4-双（三氟甲基）呋喃的高效方法。¹⁴

3. Furolignans 的合成：P. Xinfu 等人通过 Feist-Bénary 反应成功构建了含两个不同芳基的 furolignans。¹⁵

4. 真菌毒素 patulin 的合成：M. Tada 实验室通过 Feist-Bénary 反应合成了所需的 2,3-二取代呋喃，随后经过官能团修饰和氧化反应最终得到天然产物。¹⁶