Arbuzov反应

Arbuzov反应

Arbuzov reaction

Michaelis-Arbuzov Reaction

重要性 机理 合成应用

重要性

[开创性文献1-4；综述5-14；改进与优化15-22]

1898年，A. Michaelis 和 R. Kaehne 报告称，三烷基磷酸酯在加热条件下与伯烷基碘反应，生成二烷基膦酸酯2。几年后，A.E. Arbuzov 对这一反应进行了详细研究，阐明了其范围和局限性3。

从三价磷酸酯和烷基卤化物合成五价烷基磷酸酯的过程被称为Arbuzov反应（也称为Michaelis-Arbuzov反应）。

该反应的主要特征包括：

  1. 反应通常在伯烷基卤化物（主要是碘化物和溴化物）中顺利进行；
  2. 某些仲烷基卤化物（如异丙基碘或乙基α-溴丙酸酯）可发生反应，但多数仲烷基和叔烷基卤化物不反应或生成烯烃；
  3. 除了简单烷基卤化物，其他有机卤化物（如苄基卤化物、卤代酯、酰卤和氯甲酸酯）也是良好的底物；
  4. 芳基和烯基卤化物因不发生SN2取代而对反应条件不活泼；
  5. 活化的芳基卤化物（如异恶唑、吖啶、香豆素等杂芳基卤化物）可反应；
  6. 烷基卤化物中不能含有酮基或硝基功能团，因为这些通常会导致副反应；
  7. α-氯酮和溴酮与三烷基磷酸酯发生Perkow反应生成二烷基乙烯基磷酸酯，而α-碘酮则生成预期的Arbuzov产物；
  8. 三价磷试剂可以是环状或非环状；
  9. 在大多数情况下，反应无需催化剂，但对于某些底物需要催化剂；
  10. 催化剂可以是各种金属、金属盐、配合物（如铜粉、氯化镍、二氯化钯、氯化钴）、质子酸（如乙酸）或光。

膦酸酯在有机合成、农业和化学战中具有重要意义。有机磷酸酯被以万吨级生产，并用作杀虫剂（如美酰硫磷、对硫磷等）。有机膦酸酯还在化学战中得到了应用（如神经毒剂 VX、沙林等）。它们通过磷酸化作用强效抑制乙酰胆碱酯酶，从而对副交感神经系统具有极高的毒性。Wittig 反应的 Horner-Emmons-Wadsworth 改进法（将羰基化合物合成烯烃）使用膦酸酯代替膦化物。膦酸酯容易去质子化生成比相应膦化物（磷化亚甲基）反应性更强的叶立德。膦酸酯能够与对膦化物不活泼的酮发生反应。

机理23-30,15,18

机理的第一步是磷试剂通过SN2机制进攻烷基卤化物生成磷鎓盐A。

在反应条件（加热）下，磷鎓盐A不稳定，发生C-O键断裂（卤离子（X-）作为亲核试剂进攻一个烷基，发生SN2反应），生成磷酸酯。

合成应用

膦酸化非甾体抗炎药（NSAID）双氯芬酸®的实验室合成由B. Mugrage团队完成，其中关键步骤是新型酸催化Arbuzov反应，随后经TMSBr促进脱烷基化31。需要指出的是，亲核进攻发生在非SN2过程的邻苯醌中间体上。

R.R. Schmidt及其团队设计并合成了一类新型糖基转移酶抑制剂32。关键合成步骤包括Arbuzov反应后与尿苷-5'-吗啉二磷酸酯的偶联。

NMDA受体拮抗剂cis-四氢异喹啉LY235959的对映选择性合成在M.M. Hansen实验室完成，总收率为13%，经过17步从（R）-泛酸内酯出发33。目标分子中的磷酸部分通过高产率的Arbuzov反应引入。