Bartoli indole synthesis

Bartoli indole synthesis

Bartoli吲哚合成法

重要性 机理 合成应用 其他吲哚合成法

重要性

[开创性文献^1-3；综述^4-7；改进与优化^8-11]

Bartoli et al. 在1989年描述了一种反应，通过在低温下将取代的硝基芳烃与过量的乙烯基Grignard试剂反应，经水工作后生成取代的吲哚²。该反应通常使用邻位取代的硝基芳烃，并通过乙烯基Grignard试剂的反应生成7位取代的吲哚，称为Bartoli吲哚合成。邻位没有取代基的硝基芳烃反应产率低甚至没有产物，而邻位取代基越大，产率越高。此外，除乙烯基Grignard外，取代的烯基Grignard也可用于生成C2或C3取代的吲哚。当底物是硝基芳烃时，需要三当量的Grignard试剂，而对于亚硝基芳烃，仅需要两当量。

机理^12,7

该反应的详细机理尚未完全清楚，但Bartoli和同事成功阐明了主要步骤：Grignard试剂首先进攻硝基氧原子，形成O-烯基化产物，迅速分解生成亚硝基芳烃。亚硝基芳烃被第二当量Grignard试剂进攻，生成O-烯基羟胺衍生物，该羟胺衍生物发生[3,3]-σ迁移，迁移产物经分子内亲核进攻生成环化产物，第三当量Grignard试剂去除环中质子，最终酸性工作后生成吲哚。

合成应用

1. 4-和6-氮吲哚的合成: T. Wang实验室基于Bartoli吲哚合成开发了一种制备4-和6-氮吲哚的方法¹³。该方法使用乙烯基Grignard试剂处理取代硝基吡啶，发现邻位取代基越大，产率越高。

2. Hippadine的短合成: D.C. Harrowven等通过Bartoli吲哚合成制备了7-溴吲哚，并用于Ziegler改进的分子内Ullmann偶联制备pyrrolophenanthridone生物碱hippadine¹⁴。

3. GSK3抑制剂的合成: T.A. Engler等制备了选择性糖原合酶激酶-3（GSK3）抑制剂，通过Bartoli吲哚合成获得5-氟-7-甲酰吲哚¹⁵。采用两步法保护5-氟-2-硝基苯甲醛的甲酰基，然后使用Grignard试剂反应，最后脱去保护基。

4. 抗病毒化合物的合成: B. Gigante等从脱氢松香酸出发，通过Bartoli吲哚合成制备多种杂环化合物，并评估其抗病毒活性¹⁶。脱氢松香酸首先酯化、溴化和硝基脱异丙基化处理，然后与乙烯基Grignard试剂反应得到目标化合物。