Baylis-Hillman 反应

Baylis-Hillman 反应

重要性 机理 合成应用

重要性

[开创性文献^1,2；综述^3-13；改进与优化^14-31]

1968 年，K. Morita 报道了乙醛与丙烯酸乙酯在叔膦催化下生成 α-羟基乙基化产物的反应。1 四年后，A.B. Baylis 和 M.E.D. Hillman 使用更廉价且毒性更低的 DABCO 作为催化剂，完成了相同的转化。2 Baylis-Hillman 反应通过在三级胺类催化剂存在下，使共轭羰基化合物（如酯和酰胺）的 α-位与羰基亲电体（如醛和活化酮）形成 C-C 单键。常用催化剂包括 DABCO、奎尼啶、金鸡纳生物碱衍生物和三烷基膦。羟基化手性胺催化的 Baylis-Hillman 反应对脂肪族和芳香族醛均有效，并具有高对映选择性。该反应的主要局限在于反应速率缓慢（需数日或数周）以及底物范围有限，但可以通过使用 Lewis 酸部分克服这些问题。15,16

机理^{32-34,17,35-38}

目前公认的 Baylis-Hillman 反应机理包括：催化剂（如三级胺）在活化烯烃的 β 位发生 Michael 加成，形成一个双离子烯醇负离子。此烯醇负离子与醛反应生成另一个双离子中间体，并在脱质子化后释放催化剂，最后通过质子转移生成目标产物。

合成应用

1. Epopromycin B 前体的合成: S. Hatekayama 等人通过金鸡纳生物碱催化的 Baylis-Hillman 反应，对 N-Fmoc 亮氨醛进行了高对映和立体选择性合成，成功制备了植物细胞抑制剂 Epopromycin B 的关键前体³⁹。

2. 2H-色烯衍生物的制备: P.T. Kaye 等人研究了 2-羟基苯甲醛和 2-羟基-1-萘甲醛与活化烯烃的反应，在 Baylis-Hillman 条件下区域选择性地生成 3-取代 2H-色烯衍生物，并取得高产率⁴⁰。

3. α-甲基肉桂酸的合成: D. Basavaiah 等开发了通过 Baylis-Hillman 加成产物的乙酸酯与硼氢化钠反应制备 α-甲基肉桂酸的简单方法，并进一步应用于活性降脂剂 p-(十四烷氧基)-α-甲基肉桂酸的合成⁴¹。

4. Kuehneromycin A 的全合成: J. Jauch 研究发现，对于高碱敏感底物，可以使用弱碱性但强亲核性的苯硒化锂来完成 Baylis-Hillman 反应，并成功实现了 Kuehneromycin A 的全合成⁴²。

5. Salinosporamide A 的全合成: E.J. Corey 等人在 Salinosporamide A 的简单立体选择性全合成中，使用了 Baylis-Hillman 反应。该反应在奎尼啶催化下对酮酰胺底物进行环内反应，生成了 9:1 的 γ-内酰胺二异构体混合物，其中目标异构体占优⁴³。