Biginelli 反应
重要性
[开创性文献1,2；综述3-14；改进与优化15-38；理论研究39,40]
1893 年，P. Biginelli 首次通过芳香醛、尿素和乙酰乙酸乙酯在催化量 HCl 存在下于回流乙醇中的一锅三组分缩合反应合成了功能化的 3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮（DHPMs）。此过程被称为 Biginelli 反应，产物被称为 Biginelli 化合物。尽管该反应在 1990 年代之前未被广泛应用，但随着对生物活性化合物需求的增长，多组分反应的吸引力增加。Biginelli 反应的一般特点是：1）通常在含少量催化剂的醇中进行；2）多种路易斯酸和 Brönsted 酸可催化该反应，例如 HCl、H2SO4、TsOH、LiBr 和 Bi(OTf)3 等；3）三种组分的结构可广泛变化；4）使用脂肪族、芳香族或杂芳香醛，尽管对位阻大的芳香醛产率较低；5）多种 β-酮酯和单取代尿素可用于反应，但 N,N’-二取代尿素不反应；6）目前制备光学纯 Biginelli 化合物的方法主要是拆分；7）存在多个变体，如 Atwal 和 Shutalev 改进法、固相合成及微波辅助法。
机理45-50,40,9
第一步是尿素与醛酸催化缩合形成亚胺醚中间体，随后 β-酮酯的烯醇形式进攻该中间体，生成开链尿素衍生物，最终环化为六氢嘧啶衍生物。
合成应用
1. Biginelli 反应的立体选择性应用：在 L.E. Overman 的全合成中，光学活性胍亚胺与光学活性 β-酮酯在三氟乙醇中反应，生成具有 7:1 顺式选择性的六氢嘧啶羧酸酯51,52。
2. 改进版合成：传统三组分 Biginelli 反应被用于改进外消旋单司特的合成。Yb(OTf)3 催化下，一锅法中反应物 3-羟基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和硫脲生成单司特，并通过拆分获得对映体28。
3. Batzelladine F 的全合成：Overman 实验室通过连接版本的 Biginelli 反应合成了五环双胍化合物53。
