Bischler-Napieralski 合成

Bischler-Napieralski 合成

重要性 机理 合成应用

重要性

[开创性文献¹；综述^2-4；改进与优化^5-15]

Bischler-Napieralski 合成是通过 Friedel-Crafts 酰基化路线合成异喹啉的一种方法。当苯乙胺的酰基衍生物与脱水剂（如 POCl₃、P₂O₅、PPA、TFAA 或 Tf₂O）反应时，会发生环脱水反应，生成 3,4-二氢异喹啉衍生物。如果起始化合物在 α-位含有羟基，还会发生额外脱水生成异喹啉。

机理^16,5

该反应的第一步是通过脱水剂活化酰基衍生物，促进内环化过程形成中间体。随后，分子内氮原子进攻形成环状化合物，最终经脱水步骤生成 3,4-二氢异喹啉或异喹啉衍生物。

合成应用

1. Strychnoxanthine 和 Melinonine-E 的全合成：在 J. Bonjoch 的实验室中，利用 α-羰酰二氯甲基自由基进行自由基碳环化反应，随后通过 Bischler-Napieralski 反应完成了五环生物碱（±）-strychnoxanthine 和（±）-melinonine-E 的首次全合成¹⁷。

2. Annoretine 的全合成：J.C. Estevez 等人首次全合成了含 1,2,3,4-四氢萘并[2,1-f]异喹啉结构的生物碱 annoretine，其关键步骤包括 Bischler-Napieralski 反应形成 5-苯乙烯基异喹啉单元以及后续的光环化反应¹⁸。

3. Rauwolfia 生物碱的合成：S.C. Bergmeier 等人通过一种新型的氮杂环丙烷-烯丙基硅烷环化方法和 Bischler-Napieralski 合成异喹啉的方法，成功完成了（–）-yohimbane 和（–）-alloyohimbane 的不对称全合成，这些生物碱具有降压和抗精神病等生物活性¹⁹。

4. Ancistrocladidine 的全合成：J.C. Morris 等人首次实现了 7,3'-连接萘基异喹啉生物碱（–）-ancistrocladidine 的全合成。其关键步骤包括 Pinhey-Barton 邻位芳基化和 Bischler-Napieralski 环化反应。天然产物通过甲苯/石油醚重结晶从 1:1 的异构体混合物中分离²⁰。