Buchwald-Hartwig 交叉偶联反应

Buchwald-Hartwig交叉偶联反应 （Buchwald-Hartwig cross-coupling reaction）

Buchwald-Hartwig氨基化 (Buchwald-Hartwig amination)

重要性 机理 合成应用

重要性

[开创性文献^1-3；综述^4-9；改进与优化^10-20]

Buchwald-Hartwig 交叉偶联反应是钯催化的 C-N 和 C-O 键的直接形成反应，涉及芳基卤化物或三氟甲磺酸酯与胺（包括伯胺、仲胺、酰胺、磺酰胺等）或醇（如脂肪醇和酚类）在化学计量碱存在下的偶联过程。该反应可发生分子间和分子内偶联。1983 年，T. Migita 首次报道了 Pd 催化的芳基 C-N 键形成反应。1995 年，S. Buchwald 和 J. Hartwig 各自独立发展了更温和且广泛适用的新方法，用强碱（如 NaOtBu 或 LHMDS）原位生成 Pd 配位的钠胺，从而避免了使用湿敏性的三丁基锡胺。现代催化剂体系中，典型的配体包括 BINAP、DPPF 和 XANTPHOS 等，并可适用于芳基氯化物等不活泼底物。

机理^{3,17,4,7,9,11,14}

该反应的催化循环始于 Pd(0) 配合物与芳基卤化物的氧化加成，形成 Pd(II)-芳基中间体。随后，碱生成的钠胺或钠醇进攻 Pd(II) 中心，形成 Pd(II)-芳基胺或芳基醇配合物。最后，通过还原消除形成目标产物并再生 Pd(0) 催化剂。

合成应用

1. Cyclazocine 衍生物的合成：在 M.P. Wentland 的实验室中，利用 Buchwald-Hartwig 交叉偶联反应将 Cyclazocine 的 8-OH 替换为氨基和取代氨基基团，从而合成了一系列改良的止痛剂¹⁸。

2. 1,2-Aziridinomitosene 的合成：在 G.A. Sulikowski 的实验室中，发展了一种合成抗肿瘤抗生素 Mitomycin 的关键亚结构——1,2-Aziridinomitosene 的方法，其中包括 Buchwald-Hartwig 反应及化学选择性 C-H 金属卡宾插入反应¹⁹。

3. 多取代 Phenazine 的合成：T. Kamikawa 等人通过两步连续的 Pd(II)-催化胺化反应，使用 Buchwald 和 Hartwig 开发的条件，成功合成了多取代 Phenazine 衍生物²⁰。