Castro-Stephens 偶联反应

Castro-Stephens 偶联反应

重要性 机理 合成应用

重要性

[开创性文献^1,2；综述^3-8；改进与优化^9-13]

Castro-Stephens 偶联反应是由铜(I) 媒介的芳基或烯基卤化物与芳基或烷基取代炔烃之间的偶联反应。1960 年代初，R.D. Stephens 和 C.E. Castro 发现通过在氮气气氛下，于回流吡啶中用铜(I) 乙炔化物与芳基碘化物反应，可高产率制备二取代炔烃（a）¹。电子贫乏的芳基卤化物表现出更好的反应性。若芳基碘化物在邻位含有亲核取代基，则会发生环化生成相应的杂环（b）²。此外，烯基碘化物和溴化物同样可用于制备烯炔。尽管 Pd 催化的偶联反应（如 Sonogashira 偶联）更受欢迎，但通过改良，Castro-Stephens 偶联反应可在较温和条件下使用催化量的铜(I) 进行反应^11,13。

机理⁴

该反应的机理被认为是通过一个四中心过渡态进行。首先，铜(I) 乙炔化物与芳基卤化物发生偶联，随后经过电子转移和脱去卤素，生成最终的二取代炔烃产物。

合成应用

1. Isocumestan 的合成：M. Nilsson 实验室通过一种新型的 Castro-Stephens 偶联反应开发了一锅法合成 Isocumestan 的方法，该反应利用邻碘苯酚与炔丙酸乙酯制备中间体，随后内酯化生成最终产物¹⁴。

2. Cyclotriynes 的合成：W.J. Youngs 等人利用 Castro-Stephens 偶联反应合成了一种甲氧基取代的三苯环三炔作为导电系统的前体。该反应在无氧条件下进行，产率高达 80%¹⁵。

3. Oximidines 的全合成：R.S. Coleman 等人通过一种基于 Castro-Stephens 偶联反应的立体选择性策略，成功合成了抗肿瘤剂 oximidines 的 12 元二烯和三烯内酯，这种方法与传统大环内酯化方法的效率相当¹⁶。

4. Epothilone B 的全合成：J.D. White 等人在合成 Epothilone B 的过程中，为避免使用强碱条件，用改良的 Castro-Stephens 偶联反应代替 Wittig 反应将 A 和 B 两个重要片段偶联¹⁷。