Corey-Nicolaou 大环内酯化

Corey-Nicolaou 大环内酯化

Corey-Nicolaou macrolactonization

重要性 机理 合成应用

重要性

[开创性文献^1,2；综述^3-13；改进与优化^14-16]

Corey-Nicolaou 大环内酯化反应是 E.J. Corey 和 K.C. Nicolaou 于 1974 年开发的一种高效合成中大环和大环内酯的方法¹。该反应通过将 ω-羟基酸转化为对应的 2-吡啶硫酯，再在高稀释条件下加热回流实现环化。由于反应条件温和，对酸敏感或碱敏感的底物兼容性良好，该方法在天然产物合成中得到了广泛应用。

机理^19,5,20

2-吡啶硫酯通过分子内质子转移生成带偶极的中间体，其中羰基和醇氧原子通过氢键形成六元环。中间体中的羰基亲电性增强，同时氧原子亲核性提高。醇氧负离子进攻羰基生成四面体中间体，随后塌陷生成目标内酯和副产物 2-吡啶硫酮。研究表明，当分子内氢键无法形成时，硫酯在加热条件下无法发生内酯化。

合成应用

1. Brevetoxin A 的 BCD 环系统合成：K.C. Nicolaou 等人利用改进的 Corey-Nicolaou 大环内酯化法，在低底物浓度下（0.013 M），通过双 2-吡啶硫酯的逐步环化构建了 Brevetoxin A 的 BCD 环系统²¹。

2. C-1027 色团的合成研究：M. Hirama 等人使用 Corey-Nicolaou 方法合成了一个高度不饱和的 17 元大环内酯。相比于 Mukaiyama 和 Yamaguchi 方法，Corey-Nicolaou 方法避免了二聚体的形成，但收率略低²²。

3. (–)-Aplyolide A 的全合成：Y. Stenstrøm 等人采用 Corey-Nicolaou 方法成功合成了 16 元环内酯 (–)-Aplyolide A，该化合物具有四个 (Z)-双键和一个手性中心²³。

4. (–)-Tuckolide 的全合成：M.B. Andrus 和 T.-L. Shi 使用 Corey-Nicolaou 方法成功合成了潜在抑制胆固醇生物合成的 10 元环内酯 (–)-Tuckolide。然而，未取代的 9-羟基壬酸在相同条件下无法环化²⁴。