Demjanov 重排反应

重要性

[开创性文献^1-3；综述^4-6；改进与优化⁷]

胺基甲基环烷烃在亚硝酸（HNO₂）处理下扩环生成相应同系环烷醇的反应称为 Demjanov 重排。此名称也用于描述脂肪族伯胺与亚硝酸的重排反应。最早的此类重排反应在 20 世纪初被观察到并报道^1,2。在合成上，Demjanov 重排最适用于合成五元、六元和七元环，但由于产率较低，不太适合合成较小或较大的环。1937 年，M. Tiffeneau 观察到，1-胺基甲基环烷醇（β-氨基醇）在亚硝酸作用下会生成扩环的同系酮³。这一转化可视为针醇重排（半针醇重排）的变体，被称为 Tiffeneau-Demjanov 重排。此转化可用于四至八元环，且扩环产物的产率总是优于 Demjanov 重排。然而，随着环尺寸的增加，产率会有所下降^6,8,9。如果胺甲基碳原子被取代，Demjanov 重排会显著减慢，主要生成未重排的醇，但 Tiffeneau-Demjanov 重排则可顺利进行。对于环上与胺甲基相连的碳原子有取代的底物，Demjanov 重排可以轻松进行。

机理^10-12

Demjanov 和 Tiffeneau-Demjanov 重排的机制本质上相同。第一步是亚硝酸形成亚硝酰离子或其前体（N₂O₃）。此电亲试剂被伯氨基攻击，通过一系列质子转移生成重氮盐离子。由于缺乏稳定性，这种重氮盐离子非常不稳定，容易伴随氮的脱离发生 [1,2]-烷基迁移。重排与溶剂（如水）取代重氮离子离去基团或形成可能发生其他重排（如氢负离子迁移）的碳正离子是竞争反应。在 Demjanov 重排中，由于氢负离子迁移的活化熵较高，扩环更占优势。

合成应用

1. Brexan-2-one 的合成：在 A. Nickon 的实验室中，进行了 brexan-2-one（三环[4.3.0.0³,⁷]壬酮-2-酮）及其扩环同系物（homobrexan-2-one）的合成研究¹³。Brexane 经常用于机制研究，因此需要一种高效且多功能的方法来制备这些分子。生成 brexan-2-one 母体分子的关键步骤是一个内选择性的分子内 Diels-Alder 环加成反应，而向同系物的扩环则通过 Tiffeneau-Demjanov 重排实现。为此，三环酮通过 TMSCN 处理后经 LAH 还原高效转化为相应的氨基醇。在亚硝酸处理下，重排以优异的产率进行，得到 homobrexan-2-one。

2. Homospectinomycins 的合成：为了研究 spectinomycin 类似物的生物活性，E. Fritzen 和同事制备了含有七元糖环的扩环同系 homospectinomycins¹⁴。他们对两个异构氨基醇进行了 Tiffeneau-Demjanov 扩环实验。令人惊讶的是，仅 (R)-异构体生成了所需的扩环酮，而 (S)-异构体仅生成相应的环氧化物。在亚硝酸处理下，(R)-异构体生成了三种等量的产物，其中仅有一种是所需的扩环酮，另两种产物分别是 (R)-环氧化物和相应的邻二醇。

3. 扩环反应的立体化学效应：环状伯胺或氨基醇的立体化学对其相应 Demjanov 和 Tiffeneau-Demjanov 重排的产物分布具有显著影响。P. Vogel 和同事研究了 2-胺基甲基-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷衍生物在亚硝酸处理下的扩环反应。他们的一些发现如下所示⁶。