Doering-LaFlamme 联烯合成

重要性

[开创性文献^1-3；综述^4-7；改进与优化^8,9]

1958年，W. Doering 和 P.M. LaFlamme 开发了一种两步一碳同系化方法，用于从烯烃制备联烯。³ 合成的第一步涉及二溴卡宾对烯烃的加成。然后，在第二步中，1,1-二溴环丙烷衍生物用活性金属（高表面积钠或镁）还原，生成中等至高产率的联烯。该方法被证明是普适的，今天从烯烃通过二卤环丙烷制备联烯被称为 Doering-LaFlamme 联烯合成。二卤环丙烷可通过二卤卡宾与烯烃的反应容易制得，如 Doering 和 Hoffmann 在1954年所描述的。¹ 原始方法的缺点包括：

1）使用钠金属时，不饱和化合物容易发生异构化；
2）使用镁金属时，反应缓慢，并形成联烯-环丙烷混合物；
3）二氯环丙烷的反应性低于二溴类似物。

通过将二卤卡宾与烷基锂试剂^8,9 或 Grignard 试剂¹⁰ 反应，改进了原始方法并提高了联烯的产率。例如，乙基和异丙基镁溴化物可在室温下将二溴环丙烷转化为脂肪族和非应变环状联烯。¹⁰

机理^3,11-14,10

Doering-LaFlamme 联烯合成的第一步是二卤卡宾的生成并原位与烯烃反应。首先，卤仿被强碱去质子化形成不稳定的三卤甲基负离子，该负离子发生快速β-消除生成二卤卡宾。二卤卡宾随后快速插入烯烃的双键中，形成二卤环丙烷。第二步中，烷基锂与二卤环丙烷发生锂-卤交换生成溴锂环丙烷，随后失去锂卤生成环丙烷亚基或相关的卡宾体。环丙烷亚基重排为相应的联烯。

合成应用

1. 4α-取代甾醇的合成：在 C.H. Robinson 的实验室中，进行了新型 4α-取代甾醇的合成研究。这些化合物是甾醇4-去甲基化的潜在抑制剂。¹⁵ 为了制备目标化合物 4-烯丙基-5α-胆甾-3β-醇，首先用溴仿和叔丁醇钾处理外环烯烃前体，得到二溴取代的环丙烷衍生物。接着，用甲基锂重排生成联烯，最后在酸性条件下脱除THP保护基。

2. 分支[8]三角形烃的合成：A. de Meijere 等人研究了螺环环丙烷化双烯烃的制备及化学行为，并成功从7-环丙烯螺[2.0.2.1]庚烷合成了分支[8]三角形烃。¹⁶ 其合成路线的关键步骤是 Doering-LaFlamme 联烯合成。7-环丙烯螺[2.0.2.1]庚烷首先二溴环丙烷化，然后用甲基锂处理，得到关键中间体联烯，产率良好。随后与重氮环丙烷（原位生成自N-亚硝基-N-环丙基脲）反应，得到目标分支[8]三角形烃，产率适中。

3. β-硅基联烯的合成：M. Santelli 等人利用 Doering-LaFlamme 联烯合成开发了一种从烯丙基硅烷制备 β-硅基联烯的一般方法。¹⁷

4. π 和杂原子桥联二烯的合成与热重排：S. Braverman 等人研究了 π 和杂原子桥联二烯的合成与热重排。¹⁸ 通过二溴卡宾加成到二异丁烯醚并用