Dötz苯并环化反应

重要性

[开创性文献^1,2；综述^3-20；改进与优化^21-24；理论研究^25-28]

1975年，K.H. Dötz 报道了甲苯基甲氧基铬卡宾配合物与二苯乙炔的形式 [3+2+1] 环加成反应，在45 °C下于二丁基醚中加热生成主要是铬三羰基配合的4-甲氧基-1-萘酚。¹ α,β-不饱和五羰基铬卡宾配合物（Fischer型卡宾）与炔烃反应生成取代的对苯二酚（1,4-二羟基苯）衍生物的反应被称为 Dötz 苯并环化反应。自发现以来，该反应成为铬配合物最受关注的反应之一。^29,30

此反应具有以下优点：

1）以优异的化学和区域选择性获得密集功能化芳香化合物；
2）对炔烃和不饱和卡宾侧链上的多种取代基兼容；
3）能很好地适用于带电子吸收或供电子取代基的芳基卡宾配合物；
4）带电子供给基的炔烃可获得中等至高产率；
5）产物对苯二酚可氧化生成高取代醌；
6）还可进行分子内环化并逆转区域选择性。

缺点包括：1）铬配合物的毒性；2）带电子吸收基的炔烃产率较低或不反应；3）含杂原子的炔烃一般产率低；4）环化伴随环戊二烯和环丁酮的生成。

机理^31-35

Dötz 苯并环化反应的机理尚未完全阐明。第一步是 Fischer 卡宾配合物中与卡宾顺式的羰基配体解离，此步骤是决定速率的步骤。接下来，炔烃组分与未饱和的卡宾配合物配位，并插入金属-碳键。炔烃插入后形成乙烯基卡宾，可通过两种不同路径（路径A或路径B）生成产物。^36-39

合成应用

1. 蛋白激酶C抑制剂 calphostins 的合成：calphostins（A-D）及其类似物具有重要的结构与生物学意义。C.A. Merlic 的实验室通过 Dötz 氨基苯并环化反应合成了五取代萘胺，随后通过生物模拟的氧化二聚反应生成了茜素醌骨架。⁴⁰

2. 二萜醌的合成：P. Quayle 等人利用 Dötz 苯并环化反应合成了 12-O-甲基royleanone。⁴¹ 使用简单的乙烯基铬卡宾配合物与氧化的二取代炔烃反应，在回流的THF中进行环化反应，区域选择性优异，最终获得了目标天然产物。

3. C-芳基糖苷的合成：S.R. Pulley 等人开发了一种新方法，通过 Dötz 苯并环化反应将炔基糖苷和烷氧基苯基铬卡宾反应合成了重要的抗肿瘤、抗真菌和抗生素化合物。⁴²

4. 天然杀虫剂的合成：W.J. Kerr 等人利用干燥吸附技术（DSA）开发了极为温和的 Dötz 苯并环化反应，用于合成天然杀虫剂 2-(1,1-二甲基-2-丙烯基)-3-羟基-1,4-萘醌。²⁴