Eschenmoser-Claisen 重排

重要性

[开创性文献^1,2；综述^3,4；改进与优化⁵]

1964年，A. Eschenmoser 报道了一种反应，其中烯丙醇或苄醇与 N,N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛在二甲苯中加热后发生类似 Claisen 的重排，生成 γ,δ-不饱和酰胺产物¹。该反应具高度立体专一性，并在较低温度（100-150°C）下进行，优于其他变体如 Claisen 和 Johnson-Claisen 重排。对于 2-位取代的烯丙醇，该反应生成三取代烯烃产物，并表现出显著的非对映选择性，这与 Johnson-Claisen 重排一致⁶。

机理

反应不需要酸催化，烯丙醇直接与 N,N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛发生醇交换，生成混合缩醛后脱去甲醇形成酮亚胺中间体。在非环体系中，中间体通过类似椅式过渡态发生 [3,3]-σ迁移重排。在某些情况下，由于构象限制，环状体系可能倾向于舟式过渡态。产物的比例取决于过渡态之间的能量差异。一般来说，次级烯丙醇的 Eschenmoser-Claisen 重排由于过渡态中 1,3-轴向相互作用的去稳定化作用，具有很高的 (E)-选择性⁶。

合成应用

1. (±)-Stenine 的全合成： D.J. Hart 的实验室通过 Eschenmoser-Claisen 重排合成了关键的 γ,δ-不饱和酰胺，反应条件为将烯丙醇前体与 N,N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛在二甲苯中回流4小时，产率达93%。⁷

2. (+)-Pravastatin 的全合成： 在 A.R. Daniewski 等人的工作中，Eschenmoser-Claisen 重排被用于引入立体中心。中间体三级醇在 130°C 下与 N,N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛反应48小时，副产物甲醇通过蒸馏移除，得到产率为92%的目标酰胺⁸。

3. Anisatin 的合成： T.P. Loh 等通过 Eschenmoser-Claisen 重排高效构建天然产物 Anisatin 的 C7a 季碳手性中心，随后将生成的酰胺转化为 ε-内酯，从而完成对 (±)-8-Deoxyanisatin 的形式全合成⁹。

4. Norzoanthamine 的 AB 环合成： D.R. Williams 等通过 Eschenmoser-Claisen 重排引入了关键信息的 C12 季碳立体中心，为后续 Diels-Alder 环化构建 AB 环系提供了合适前体¹⁰。