Eschenmoser 亚甲基化反应

Eschenmoser 亚甲基化反应（Eschenmoser methenylation）

重要性

[开创性文献¹；综述²；改进与优化^3,4]

通过使用 Eschenmoser 盐（[CH₂=NMe₂]⁺I⁻）将 (二甲氨基)甲基基团引入羰基化合物 α-位，随后消除生成相应 α-亚甲基羰基化合物的反应称为 Eschenmoser 亚甲基化反应。¹ 反应分为两步：第一步为 Mannich 反应的改进形式，羰基化合物与 Eschenmoser 盐反应生成 α-(二甲氨基)甲基羰基化合物；第二步为通过加热、Hofmann 消除、Cope 消除或碱处理实现的消除反应。

机理

Eschenmoser 亚甲基化反应的第一步是底物在 α-位被去质子化生成烯醇负离子，随后与 Eschenmoser 盐反应生成 α-(二甲氨基)甲基羰基化合物。在第二步中，生成的化合物可通过以下方法消除形成 α-亚甲基羰基化合物：^5-7

1）加热直接消除；
2）生成季铵盐后进行 Hofmann 消除；
3）生成 N-氧化物后进行 Cope 消除；
4）直接用碱处理。

合成应用

1. Guanacastepene 的合成中间体： S.J. Danishefsky 利用 Eschenmoser 亚甲基化反应在 hydroazulenone 上引入 exo-亚甲基，作为 Guanacastepene 合成的关键步骤。⁶

2. CP-263,114 的核心合成： J.L. Wood 实验室使用一锅法在五元内酯环上引入 exo-亚甲基，方便后续自由基环化反应的进行。⁷

3. (±)-Crassin acetate methyl ether 的全合成： W.G. Dauben 等人在全合成的后期使用 Eschenmoser 亚甲基化反应在六元内酯环上引入敏感的 α-亚甲基基团。⁸

4. (±)-Gelsemine 的合成： 在 S.J. Danishefsky 的工作中，Eschenmoser 亚甲基化反应被用于制备关键的双环 α-亚甲基酮中间体，后续反应生成 oxetane。⁹