Eschweiler-Clarke 甲基化

还原烷基化（reductive alkylation）

重要性

[开创性文献^1-4；综述^5-7；改进与优化^8-13]

Eschweiler-Clarke 甲基化是一种将伯胺或仲胺一锅还原甲基化为相应叔胺的方法。该反应属于胺的碳基化合物（醛和酮）还原烷基化，视为 Leuckart-Wallach 反应的改进形式¹⁴。早在 1885 年，R. Leuckart 首次报道了胺的还原烷基化，随后 Wallach 等对其进行了扩展研究^15,16。1905 年，W. Eschweiler 和 1933 年 H.T. Clarke 分别展示了甲醛和甲酸的组合可以将伯胺和仲胺转化为叔胺^1,2。

机理

Eschweiler-Clarke 甲基化的机理涉及以下步骤：1）甲醛和起始胺通过氨基醇（缩醛）中间体形成亚胺（Schiff 碱）；2）还原剂（如甲酸、氰硼氢化钠等）将亚胺还原为 N-甲基胺，同时释放二氧化碳；3）对于伯胺，步骤 1 和 2 重复一次^21-26,13。

合成应用

1. (–)-Calyculin A 和 B 的全合成： A.B. Smith 团队利用改进的 Eschweiler-Clarke 甲基化将复杂的伯胺转化为相应的 N,N-二甲基胺衍生物²⁷。先用 TMSOTf 去保护 N-Boc 伯胺，再用 HCHO/NaBH₃CN 在 AcOH/CH₃CN 溶剂中甲基化。随后去除乙缩醛保护基，并硅基化生成目标分子。

2. (S)-N-甲基阿那巴斯碱的全合成： J. Lebreton 等人在全合成末步骤中使用了一锅 Cbz 去保护-氢化-Eschweiler-Clarke 甲基化法²⁰。用 HCHO/MeOH/Pd(C)/H₂ 体系在室温下处理底物，总收率为 88%。

3. (–)-Horsfiline 的合成： 在 K. Fuji 团队的研究中，Eschweiler-Clarke 甲基化被用于五元环仲胺的 N-甲基化²⁸。尽管原始条件（HCO₂H/HCHO/回流）导致四级立体中心的消旋化，但改用氰硼氢化钠为还原剂后，保留了光学活性。

4. 环状催化剂的合成： C.L. Gibson 等人合成了手性 2,6-二取代 1,4,7-三甲基-1,4,7-三氮杂大环分子，用于稳定高氧化态的过渡金属²⁹。末步骤使用了经典 Eschweiler-Clarke 甲基化条件完成三氮的 N-甲基化。