Friedel-Crafts 酰基化反应

Friedel-Crafts 酰基化反应

重要性 机理 合成应用

重要性

[开创性文献^1-7；综述^8-12；改进与优化^13-17；理论研究^18,19]

Friedel-Crafts 酰基化反应是一种通过 Lewis 酸催化，将酰基卤化物或酐引入芳香或脂肪族底物生成酮基的方法。其主要特点包括：

• 1）富电子的底物（如含有 -OH、-NR₂、烷基等取代基）通常产率较高；
• 2）含强吸电子基团（如 -NO₂、-CX₃）的芳香底物和某些杂芳环化合物（如喹啉、吡啶）通常不发生酰基化；
• 3）常用酰基化试剂包括酰卤、酐、酮、酯和多官能团的酰化试剂（如草酰卤）；
• 4）碘酰基化试剂活性最强，氟酰基化试剂活性最弱（I > Br > Cl > F）；
• 5）通常需要超过 1 当量的催化剂以确保反应进行；
• 6）多种催化剂可用，如 AlX₃、镧系三氟甲磺酸盐、沸石、FeCl₃、ZnCl₂ 等；
• 7）产物通常不会多酰化，因为引入一个酰基后底物活性降低；
• 8）反应条件温和，通常不会导致酰基化试剂的重排；
• 9）可用于闭环反应生成 5、6 和 7 元环，且更倾向生成 6 元环。

机理^4,42-47

Friedel-Crafts 酰基化反应的机理包括以下步骤：

1. 酰化试剂的羰基与 Lewis 酸配位；
2. 形成供体-受体复合物，解离生成酰正离子；
3. 酰正离子与芳香底物发生 SEAr 反应生成芳香酮-Lewis 酸复合物；
4. 水解复合物，释放目标芳香酮。

合成应用

1. L.E. Overman 等人在（–）-hispidospermidin 的全合成中利用分子内脂肪族 Friedel-Crafts 酰基化作为关键步骤，组装了刚性的三环核心。 ⁴⁸ 双环酸前体首先被转化为相应的酸卤化物，然后用四卤化钛（TiX₄）处理。令人感兴趣的是，用 TiCl₄ 环化时，酸氯化物产生了大量由 [1,2]-氢化物迁移产生的副产物。通过先制备酸溴化物，然后用 TiBr₄ 介导的环化，可以大大减少这种不希望的氢化物迁移。作者将这种改进归因于溴离子的亲核性相对于氯离子的增加。

2. 在 phomazarin 的全合成中，D.L. Boger 等人通过 Friedel-Crafts 酰基化反应闭合了天然产物的 B 环结构。⁴⁹ 这一关键步骤提供了完全官能化的 phomazarin 骨架。羧酸前体暴露于三氟乙酸酐（50°C，72h）。初始产物为 C5 三氟乙酸酯，然后在空气中水解，空气氧化酚生成相应的 B 环醌。

3. 在（±）-lacinilene C 甲基醚的合成中，K. Krohn 等人进行了两步 Friedel-Crafts 酰基化反应。⁵⁰ 首先，琥珀酸酐和芳香底物之间发生分子间酰基化，然后通过分子内酰基化生成天然产物的核心。第一个酰基化后，4-酮芳基丁酸在 Clemmensen 还原条件下被还原（以活化芳环进行分子内酰基化）。

4. A. Fürstner 和同事首次合成了 roseophilin 的宏三环核心。⁵¹ 分子内 Friedel-Crafts 酰基化用于闭合大环三环的第三个环。