Friedel-Crafts 烷基化反应

重要性

[开创性文献^1,2；综述^3-13；改进与优化^14-36；理论研究^37-45]

Friedel 和 Crafts 于 1877 年首次观察到戊基氯与铝条在苯中的反应，生成了戊基苯。这一反应被称为 Friedel-Crafts 烷基化反应，是通过 Lewis 酸催化，将各种烷基化试剂（如烷基卤化物、烯烃、炔烃、醇等）引入芳香或脂肪族底物的一种方法。它广泛应用于芳香化合物和脂肪族化合物的改性，尤其在石油工业中具有重要意义。

机理^46-54

Friedel-Crafts 烷基化反应的机理包括以下步骤：

Lewis 酸与烷基化试剂（如烷基卤化物）配位，形成极性加成复合物；
复合物与芳香环反应，生成 -复合物，破坏了芳环的芳香性（这是速率决定步骤）；
通过失去质子重新恢复芳香性，生成目标产物。

合成应用

1. S.L. Schreiber 等人在（±）-tri-O-甲基 dynemicin A 甲酯的全合成中，使用了一步具有区域选择性的 Friedel-Crafts 烷基化反应。55 在 0 °C 下，用 3-溴-4,7-二甲氧基酞酰和一个极其敏感的芳香炔二炔进行偶联，反应仅需 1 分钟，使用三氟甲磺酸银催化剂，反应产率为 57%，并得到 1:1 的非对映体混合物。

2. 在 G.A. Posner 实验室中，Friedel-Crafts 烷基化被用于制备青蒿素家族的半合成抗疟疾三氧杂蒽。56 烷基化试剂是由天然的三氧杂蒽内酯衍生的吡喃基氟化物，在 BF3·OEt2 的催化下，该方法对多种芳香和杂芳香化合物具有高度化学选择性，产率从中等到较高不等。

3. V.H. Deshpande 等首次全合成了（±）-brasiliquinone B，起始原料是 7-甲氧基-1-四氢萘酮。57 在他们的合成中，Friedel-Crafts 烷基化反应是关键步骤。使用四氯化锡作为催化剂，将 2-乙基-7-甲氧基四氢萘与 3-溴-4-甲氧基酞酰反应，生成目标分子。

4. 在抗 HIV cosalane 类似物的合成中，M. Cushman 等通过 Friedel-Crafts 烷基化连接了取代苯甲酸环和药效基团。58 为了构建一个复杂的高取代苯甲酮衍生物，他们选择了取代苄醇作为烷基化试剂。在甲醇中用硫酸作为催化剂，反应顺利进行。