Gattermann-Koch 醛基化反应

重要性

[开创性文献^1-3；综述^4-8；改进与优化^9-16]

在 1897 年，L. Gattermann 和 J.A. Koch 成功地使用甲酰氯 (HCOCl) 作为酰化试剂，在 Friedel-Crafts 酰基化条件下将甲酰基 (CHO) 引入到甲苯中。¹ 尽管研究人员无法单独制备甲酰氯，他们假设通过一氧化碳 (CO) 和氯化氢 (HCl) 的反应可以在体系内原位生成甲酰氯，并在 AlCl₃-Cu₂Cl₂ 催化下实现芳环的醛基化反应。这种通过 CO/HCl/Lewis 酸催化剂（如 AlX₃, FeX₃，X = Cl, Br, I）将甲酰基引入到富电子芳环中的方法被称为 Gattermann-Koch 醛基化反应。

Gattermann-Koch 醛基化反应具有以下一般特征：

1）在常压下，活性芳香化合物（如烷基苯）可以作为底物使用；
2）在高压 CO（100-250 atm）条件下，反应速率显著增加，甚至非活性芳香化合物（如氯苯和苯）也可以被醛基化；
3）带有间位定位基（电子吸收基团）的非活性芳香化合物无法通过此法进行醛基化；
4）在常压下需要催化剂的载体/活化剂（如 Cu₂Cl₂, TiCl₄, NiCl₂），但在高压下则无需活化剂；
5）催化剂的用量和纯度非常重要，通常需要一个当量的催化剂；
6）单取代底物几乎只在对位被醛基化，但当底物中已有对位取代基时，甲酰基会引入到邻位；
7）与 Friedel-Crafts 反应类似，高度烷基化芳香底物会发生烷基迁移；
8）由于需要高压，这种方法主要用于工业应用。

Gattermann-Koch 反应在适用底物范围方面有所局限，主要用于烷基苯类化合物。Gattermann 引入了一种改进方法，即将 HCN 与 HCl 混合，并在 ZnCl₂ 存在下对苯酚、酚类醚和杂芳香化合物（如吡咯和吲哚）进行醛基化。这种改进方法被称为 Gattermann 醛基化反应或 Gattermann 合成法。^2,3

Gattermann 醛基化的主要缺点是需要使用无水 HCN，这是一种非常有毒的化合物。为了避免处理 HCN，R. Adams 通过反应 Zn(CN)₂ 和 HCl，在芳香底物存在下原位生成 HCN 和 ZnCl₂（Adams 改进法）。¹⁰ 这种方法自此成为有机合成中最广泛使用的变体。其他改进方法成功使用了 NaCN 和 CNBr 代替 HCN。⁹ 两种反应的一个严重限制是无法用于芳香胺的醛基化，因为会发生许多副反应。

合成应用

1. R. Stevenson 等人利用 Gattermann 醛基化法合成了苯并呋喃类天然产物 caleprunin A。²⁴ 起始原料 3,4,5-三甲氧基苯酚与 Zn(CN)₂ 在乙醚中反应，同时通入干燥的 HCl 气体。所得苯甲醛衍生物进一步与氯丙酮在 DMF 中反应，产物通过无水 K₂CO₃ 催化生成。

2. H.N.C. Wong 等人使用 Gattermann 醛基化的 Adams 改进法，在 2,5-二烷基-7-甲氧基苯并呋喃的 C3 位置成功引入甲酰基。²⁵ 在 Zn(CN)₂ 存在下，于 -10°C 条件下通入 HCl 气体反应 1 小时。生成的亚胺盐酸盐随后用水-乙醇混合溶液水解，获得目标化合物。

3. R. Prasad 等人通过 Gattermann 醛基化合成了具有抗肿瘤活性的吡啶并[2,3-a]咔唑衍生物。²⁶ 以 1-羟基咔唑为起始原料，经 Gattermann 醛基化生成 1-羟基咔唑-2-甲醛，随后通过 Perkin 反应进一步合成目标化合物。

4. M.L. McLaughlin 的研究团队合成了荧光氨基酸类似物 1- 和 2- 萘酚酪氨酸衍生物。²⁷ 在 1-萘酚的 Adams 改进 Gattermann 醛基化反应中，以 Zn(CN)₂ 为催化剂，通过生成 4-羟基-1-萘甲醛，最终以 67% 收率获得目标化合物。