Glaser 偶联反应

重要性

[开创性文献^1-3；综述^4-8；改进与优化^9-13；理论研究^14,15]

1869年，C. Glaser 发现苯基乙炔在铜(I)盐与氨水的作用下形成沉淀，经空气氧化后得到对称化合物1,4-二苯基-1,3-丁二炔（二苯二炔）。¹ 通过在铜盐存在下，氧化偶联末端炔烃制备对称共轭二炔和多炔（线性或环状）的反应被称为 Glaser 偶联。原始 Glaser 方法有许多版本，主要区别在于所用氧化剂的种类和用量：

1）除了氧气和空气，还常用 CuCl₂ 和 K₃Fe(CN)₆ 作为氧化剂；
2）Glaser 的方法是异相反应且较慢，但 G. Eglinton 和 A.R. Galbraith 显示使用乙酸铜（Cu(OAc)₂）和甲醇吡啶混合物可以加速反应（Eglinton 方法）。此方法被成功用于大环二炔的合成；¹⁰
3）A.S. Hay 使用三级胺如吡啶或 TMEDA 等双齿配体溶解铜(I)盐，随后通入氧气，可在室温下数分钟内获得几乎定量的偶联产物（Hay 偶联条件）。^11,12

Glaser 偶联及其相关方法的特点包括：

1）适用于酸性末端炔，但炔烃酸性较弱（如烷基或硅基取代末端炔）时产率降低；
2）加入少量 DBU（强碱）可显著提高反应速率；⁷
3）反应条件可耐受多种官能团，因为氧化主要限于三键；
4）对于对氧敏感的底物或产物，可通过缩短反应时间或使用惰性气氛以及大量 Cu(II)盐来减少副反应；
5）杂环炔的偶联产率与溶剂密切相关，发现 DME 是最佳溶剂；
6）对于聚合反应，邻二氯苯是最佳溶剂；
7）最近的改进中使用了超临界 CO₂ 和离子液体进行偶联。

Glaser 偶联不适合制备非对称二炔，因此开发了其他方法，包括氧化和非氧化条件：

1）Chodkiewitz-Cadiot 反应通过铜(I)盐和脂肪胺（如 EtNH₂）耦合末端炔和1-溴炔；^17-19
2）铜(I)和钴(I)盐可催化炔基格氏试剂与1-卤炔的偶联；⁴
3）Pd(0)催化末端炔与1-碘炔在铜(I)盐存在下成功偶联。²⁰

机理

[参考文献^21-29]

Glaser 偶联及其相关方法的机理非常复杂，目前尚未完全理解。研究表明，该机理高度依赖于实验条件。早期提出的自由基机理已被否定。当前被接受的机理涉及二聚铜(II)乙炔化物的形成。

合成应用

1. 新型可聚合磷脂酰胆碱的合成： G. Just 的研究团队成功合成了新型可聚合磷脂酰胆碱。为了制备32元大环二炔，采用了 Eglinton 改良的 Glaser 偶联。二酯二炔起始物被缓慢加入至干吡啶中含10当量乙酸铜的回流溶液中，经柱层析后以54%的产率分离出大环化合物。

2. Endiandric 酸类天然产物的仿生全合成： K.C. Nicolaou 和其合作者通过两种不同末端炔的 Glaser 偶联组装了关键多不饱和前体。为了最大化非对称二炔的产率，其中一种炔被过量使用。在吡啶和甲醇（1:1）混合溶剂中，两种炔烃与 Cu(OAc)₂ 于25°C 反应，得到70%的目标二炔产率。

3. 手性水溶性环酚的合成： C.S. Wilcox 和其研究团队设计并合成了基于碳水化合物前体的手性水溶性环酚。这些化合物被称为“糖酚”，在模拟酶模型中具有潜在价值。关键的环化步骤利用了 Glaser 偶联，该反应在80°C 的热流反应器中以67%的产率进行。

4. 二炔连接的核苷二聚体的制备： A. Burger 等人通过 Eglinton 改良的 Glaser 偶联制备了 3'-C-乙炔核苷的二聚体。³⁶