Henry 反应

Henry 反应

重要性 机理 合成应用

重要性

[开创性文献^1,2；综述^3-18；改进与优化^19-38；理论研究³⁹]

1895年，L. Henry 发现硝基烷在碱的存在下可与醛和酮反应生成 β-硝基醇^1,2。自发现以来，硝基烷与羰基化合物之间的醇醛缩合（即硝基醇反应）成为了形成碳-碳键的重要工具，被称为 Henry 反应。β-硝基醇可以容易地转化为其他有用的合成中间体：

1. 通过脱水生成硝基烯，可作为：
   • 二烯体和二烯亲电试剂^40-42；
   • Michael 受体⁴³；
   • 隐性酮（通过 Nef 反应转化为相应的酮）。
2. 通过氧化次级醇基团生成 α-硝基酮；
3. 通过还原硝基基团生成 β-氨基醇；
4. 通过自由基脱硝生成次级醇。

Henry 反应的主要特点包括：

• 仅需催化量的碱；
• 可以使用离子型或非离子型碱，例如碱金属氢氧化物、烷氧化物、碳酸盐、氟离子来源（如 TBAF⁴⁴、KF⁴⁵、氧化铝负载的 KF⁴⁶）、固体支持碱⁴⁷、稀土金属盐⁴⁸、过渡金属配合物^31,33,34以及有机氮碱（如胺类⁴⁹、TMG⁵⁰、DBU⁵¹、DBN⁵² 和 PAP²⁷）；
• 溶剂和碱对反应结果影响不大；
• 底物的空间性质起重要作用：位阻较大的底物（通常是酮类）反应较慢，并且容易发生副反应；
• β-硝基醇通常以二面体异构体（syn 和 anti）混合物的形式生成，但通过改变反应条件可以实现高水平的二面体选择性^6,17；
• 硝基基团所附的立体中心容易发生表面化作用。

Henry 反应常伴随以下副反应：

• β-硝基醇容易脱水，尤其是当芳醛作为底物时，但通过仔细选择条件可以抑制这一现象；
• 对于空间位阻较大的羰基化合物，可能发生碱催化的自缩合或 Cannizzaro 反应；
• 逆 Henry 反应可能阻碍反应完成。

已有多种改进方法被开发：

1. 将不活泼的烷基硝基化合物转化为相应的二阴离子，以加快其与羰基化合物的反应^19,20；
2. 使用 PAP 作为碱可加速酮类的反应²⁷；
3. 高压和无溶剂条件下提高了反应的化学选择性和区域选择性；
4. 醛与 α,α-双去质子化硝基烷反应生成硝酸酯醇盐，并通过动力学质子化主要生成 syn-硝基醇⁶；
5. 硝酸酯阴离子中醇氧原子被硅基保护时，通过动力学质子化主要生成 anti-β-硝基醇⁶；
6. 硝酸酯阴离子中硝基基团的一氧原子被硅基保护时，在催化量氟离子存在下与醛反应主要生成 anti-β-硝基醇⁶；
7. 在手性催化剂存在下，可以实现不对称 Henry 反应^{13,15,17,18,34}；
8. 当亚胺替代羰基化合物作为底物时，会发生 aza-Henry 反应生成硝胺；硝胺还原后得到相邻二胺^28,37。

机理

[参考文献^53,51]

Henry 反应的所有步骤均为可逆过程。首先，碱对硝基烷的 α-位去质子化，生成共振稳定的硝基负离子。随后，该负离子与羰基化合物发生醇醛缩合（C-烷基化），生成二面体 β-硝基烷氧化物。最后，β-硝基烷氧化物通过质子化生成预期的 β-硝基醇。

合成应用

1. Deoxyhydroxymethylinositols 的合成： R.J. Estévez 和其团队利用分子内 Henry 反应将硝基庚呋喃糖转化为羟甲基肌醇。通过去除硝基和保护基得到目标产物⁵⁴。

2. (–)-Nummularine F 的全合成： M.M. Joullié 团队利用 Henry 反应引入 N3 氮原子，完成了 14 元大环环肽生物碱 (–)-Nummularine F 的全合成⁵⁵。

3. (+)-Deoxypyrrololine 的全合成： M. Adamczyk 团队利用 Henry 反应在硝基烷和醛片段间构建关键 β-硝基醇，用于合成骨胶原交联 (+)-Deoxypyrrololine⁵⁶。

4. (+)-Cyclophellitol 的全合成： T. Ishikawa 等通过 Henry 反应构建前体，并利用分子内硝酸酯 [3+2] 环加成完成目标分子的合成⁵⁷。