杂Diels-Alder 反应

重要性

[开创性文献^1-3；综述^4-43；理论研究^44-59]

二烯体和亲二烯体通过 [4π + 2π] 环化生成环己烯衍生物的反应被称为Diels-Alder 反应（DA 反应）。如果其中一个或多个原子为非碳原子，则称为杂 D-A 环加成反应（HDA）。1943年，K. Alder 首次报道了亚胺作为异亲二烯体参与的 HDA 反应¹。自首次报道以来，HDA 反应已被广泛用于杂环化合物的合成。

HDA 反应的主要特点包括：

具有高度的区域选择性和二面体选择性，其反应结果与全碳 D-A 反应同样可预测；
当二烯体不含杂原子且异亲二烯体因杂原子的存在而电子缺乏时，反应按照正常电子需求 D-A 反应机理进行（二烯体的 HOMO 与异亲二烯体的 LUMO 相互作用）；
当二烯体含有一个或多个杂原子和/或吸电子基团时，二烯体表现为电子缺乏，需要电子丰富的亲二烯体，反应按反向电子需求 D-A 反应机理进行（杂二烯的 LUMO 与亲二烯体的 HOMO 相互作用）；
当杂二烯被强电子供给基团取代时，其电子缺乏性质可能被逆转，从而与适当的电子缺乏亲二烯体发生正常电子需求 HDA 反应；
HDA 反应可被路易斯酸催化，通常表现出比未催化过程更高的区域选择性和立体选择性；
通过使用手性辅助剂或催化剂，可以实现不对称 HDA 反应^22,31,38。

机理

[参考文献^60-69,51,53]

从机理上讲，全碳 Diels-Alder 反应通常被认为是协同的周环反应，其过渡态具有芳香性，但也有证据表明该反应可能以逐步（双自由基或双离子）方式进行。对于 HDA 反应，理论研究表明其过渡态通常是协同的，但对称性较差。根据反应条件及底物的取代基种类和数量，HDA 反应可能呈现出极性过渡态并以逐步方式进行。

合成应用

1. (–)-Reveromycin B 的全合成： M.A. Rizzacasa 等人利用 HDA 反应完成了表皮生长因子抑制剂 (–)-Reveromycin B 的全合成。关键步骤是 α,β-不饱和醛（正丁烯醛）与光学纯亚甲基吡喃之间的环加成。将反应物加热至 110 °C，在无溶剂条件下反应两天，获得单一对映体的 6,6-螺缩醛⁷⁰。

2. (±)-Strychnine 的全合成： S.F. Martin 实验室通过串联的共轭 Mannich 加成和 HDA 反应合成了天然产物五环杂氧辛环核。反应底物为 4,9-二氢-3H-β-咔啉，先转化为相应的 N-酰离子，再与 1-三甲基硅氧基丁二烯进行反应，随后通过 HDA 反应以 85% 收率生成目标化合物⁷¹。

3. (–)-Lepadin A 的全合成： C. Kibayashi 等报道了十氢喹啉类生物碱 (–)-Lepadin A 的首次全合成。作者采用分子内 HDA 反应，以原位生成的酰亚硝基化合物作为反应底物。在 Pr₄N(IO₄)、水-二甲基甲酰胺（50:1）溶液中氧化羟肟酸后，生成酰亚硝基化合物并顺利进行 [4+2] 环加成，形成产物为 6.6:1 的二面体异构体混合物⁷²。

4. Taxol A-环侧链的合成： C.H. Swindell 等人利用热反向电子需求 HDA 反应合成了 Taxol 的 A-环侧链。以 (Z)-烯酮醇为起始物，连接手性辅助剂后与 N-苯甲酰亚胺反应，生成二氢噁嗪，产率为 75%，且具有良好的二面体选择性⁷³。