Hofmann-Löffler-Freytag 反应

重要性

[开创性文献^1-4；综述^5-14；改进与优化^15-22；理论研究²³]

19世纪80年代早期，A.W. Hofmann 试图通过暴露于氢卤酸或溴来确定哌啶是否为不饱和化合物（当时哌啶的结构尚不明确）。在这些研究中，他制备了各种 N-卤胺和 N-卤酰胺，并研究了它们在酸性和碱性条件下的反应。通过将 1-溴-2-丙基哌啶用热硫酸处理，然后碱性处理，生成了八氢吲哚里嗪（一种双环叔胺）^1-3。1909年，K. Löffler 和 C. Freytag 将这一转化应用于简单的仲胺，并意识到它是一种制备吡咯烷的通用方法⁴。

N-卤代胺通过分子内 1,5-氢原子转移到氮自由基形成环胺的反应称为 Hofmann-Löffler-Freytag 反应（HLF 反应）。该反应的主要特点包括：

可以在酸性溶液中进行，但中性甚至弱碱性反应条件也能成功应用^24,25；
如果中间体烷基自由基因杂原子（如氮）而得到稳定，则反应可以在较温和条件下进行²⁴；
自由基过程的启动可通过加热、光照或自由基引发剂（如二烷基过氧化物、金属盐）实现；
最初生成的氮中心自由基主要从 δ-位置（或 5-位置）抽取 H-原子，优先生成五元环；
在刚性环状体系中，偶尔会形成六元环^24,15。

原始的强酸性反应条件通常不适合复杂底物的敏感官能团和保护基，因此引入了多种改进方法：

在中性条件下，N-溴酰胺的光解可以进行²⁶；
在过硫酸盐和金属盐存在下，磺酰胺可在中性条件下发生远程 γ-和 δ-卤化²⁷；
最重要的变体是 Suárez 改进，其中 N-硝酰胺²⁰、N-氰酰胺¹⁸ 和 N-磷酰胺²² 在高价碘试剂和碘（I₂）存在下反应，通过假定的碘酰胺中间体生成氮中心自由基。

HLF 反应与著名的 Barton 硝酸酯反应密切相关，后者通过烷氧自由基进行，在类固醇合成中的远程官能团化中被广泛使用。

机理

[参考文献^28-31]

HLF 反应的机理是自由基链反应。当反应在酸性介质中进行时，第一步是 N-卤胺的质子化，生成相应的 N-卤化铵盐。通过热解、光照或自由基引发剂处理，N-卤键发生均裂生成氮中心自由基，该自由基迅速发生分子内 1,5-氢原子抽取。接着，新生成的烷基自由基进行分子间卤原子抽取。用碱处理 δ-卤代胺生成目标环胺产物。

合成应用

1. Kobusine 的合成： Y. Shibanuma 团队开发了一种新颖的合成方法，用于构建二萜类生物碱 Kobusine 的桥环氮环系。通过 Hofmann-Löffler-Freytag 反应，从二环氯胺出发，合成了目标化合物 (±)-6,15,16-亚氨基 podocarpane-8,11,13-三烯。首先用 NCS 在二氯甲烷中处理二环胺，生成相应的 N-氯衍生物；然后将该溶液在三氟乙酸中用 400 W 高压汞灯在氮气气氛下照射数小时，获得中等产率的产物³²。

2. 氧杂-氮杂双环环系的合成： E. Suárez 等人通过 Suárez 改进，从氨基糖醇的苯基和苄基酰胺磷酸酯及其碳酸酯衍生物制备了 7-氧杂-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷和 8-氧杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷环系。用 PIDA/I₂ 或 PhIO/I₂ 处理生成的氮中心自由基发生分子内 1,5-氢原子抽取，生成烷基自由基，在反应条件下氧化为稳定的羰氧鎓离子，最终实现分子内 N-糖苷化²²。

3. N-烷基苯并异噻唑啉酮-1,1-二氧化物的合成： H. Togo 等人以 Suárez 改进为基础，利用二乙酰氧基碘芳烃与碘反应，通过磺酰胺自由基制备了 N-烷基苯并异噻唑啉酮-1,1-二氧化物。反应在黑暗中不进行，表明其为自由基反应。产率从中等到优异不等，底物和二乙酰氧基碘芳烃的芳基取代基对反应有重要影响³³。