Knoevenagel 缩合反应

重要性

[开创性文献^1,2；综述^3-10；改进与优化^11-41]

1894年，E. Knoevenagel 报道了二乙胺催化的二乙基丙二酸与甲醛的缩合反应，分离出双加成产物¹。1896年，他用哌啶作为催化剂，在 0 °C 下使苯甲醛与乙酰乙酸乙酯反应，得到了乙酰乙酸苯亚甲酯作为唯一产物²。含活性亚甲基化合物与醛酮在弱碱条件下反应生成 α,β-不饱和二羰基化合物或类似化合物的反应被称为 Knoevenagel 缩合。该反应的特点包括：

醛比酮反应速率快；
活性亚甲基化合物需具有两个吸电子基团，如丙二酸酯、乙酰乙酸酯等；
催化剂通常为伯、仲、叔胺或其对应的铵盐，以及某些路易斯酸和胺的组合；
通过共沸蒸馏、分子筛或其他脱水剂可移除反应生成的水，推动反应平衡向产物方向移动；
溶剂选择很重要，极性非质子溶剂有助于提高反应效率；
生成的二羰基化合物可水解和脱羧生成 α,β-不饱和羰基化合物；
几何异构体选择性受位阻影响，热力学上更稳定的化合物通常为主要产物。

机理

[参考文献^{42,4,43-49,7,50-55}]

Knoevenagel 缩合是碱催化的 Aldol 型反应，其机理因底物和催化剂的类型而异。使用叔胺作为催化剂时，会生成 β-羟基二羰基中间体，脱水生成产物。而使用伯或仲胺催化时，醛和胺缩合生成亚胺盐，再与烯醇负离子反应，经过 1,2-消除步骤形成 α,β-不饱和二羰基化合物或类似物。最终产物可能与多余的烯醇负离子发生 Michael 加成，生成双加成产物。

合成应用

1. Sarcodictyin A 的全合成： K.C. Nicolaou 等利用 β-丙氨酸催化 Knoevenagel 缩合反应引入 α,β-不饱和醛基团，生成专一的 (E)-腈酯产物⁵⁶。

2. Hirsutine 的全合成： L.F. Tietze 等通过 Knoevenagel 缩合与杂-Diels-Alder 反应的串联反应合成了抗流感病毒活性生物碱 hirsutine。此缩合在乙二胺乙酸酯催化下进行，生成高度反应性的 1-氧代-1,3-丁二烯，随后与 4-甲氧基苯基丁烯醚发生 [4+2] 环加成⁵⁷。

3. (±)-Leporin A 的全合成： B.B. Snider 等通过 Knoevenagel 缩合与逆电子需求的杂-Diels-Alder 反应构建了目标化合物的三环中间体⁵⁸。

4. (±)-Gelsemine 的全合成： T. Fukuyama 等使用 Knoevenagel 缩合制备了关键的二烯基环丙烷-环庚二烯重排前体。4-碘氧杂吲哚作为活性亚甲基组分，生成了唯一立体异构的 (Z)-烯亚甲基吲哚酮⁵⁹。