Kumada 交叉偶联反应

重要性

20 世纪 70 年代，大量研究集中于通过过渡金属催化，实现卤代烯基和芳基化合物的碳-碳键形成反应^31,32。1972 年， M. Kumada 和 R.J.P. Corriu 分别独立报道了在镍-膦配合物催化下，芳基或烯基卤化物与 Grignard 试剂之间的立体选择性交叉偶联反应。 随后，Kumada 对该反应的适用范围和局限性进行了深入研究。如今，这一转化被称为 Kumada 交叉偶联反应。

反应特点

该反应的主要特点包括：

1. 镍催化过程中，催化活性在很大程度上取决于膦配体的性质，其反应性顺序为：Ni(dppp)Cl₂ > Ni(dppe)Cl₂ > Ni(PR₃)₂Cl₂ ~ Ni(dppb)Cl₂；
2. 即使含有 β-氢的烷基 (sp³) Grignard 试剂，也可以选择性地进行交叉偶联，而不会发生 β-氢消除；
3. 对于仲烷基 Grignard 试剂，烷基基团往往会异构化为相应的正烷基基团，这种异构化依赖于膦配体的碱性和芳基卤化物的性质；
4. 使用 dppf 配体可以显著减缓 β-氢消除并加速还原消除，从而允许仲 Grignard 试剂在没有异构化的情况下进行偶联²⁴；
5. 氯代芳烃可以轻松发生反应，甚至氟代苯也能发生镍催化的交叉偶联¹⁶；
6. 反应具有立体选择性，起始烯基卤化物的立体化学结构可以保留；
7. 钯催化过程具有更高的化学选择性和立体选择性，且与镍催化相比，其适用范围更广，但仅适用于芳基溴化物和碘化物，不能适用于芳基氯化物；
8. 常用试剂包括有机镁和有机锂试剂，但偶联反应也可与有机钠 (RNa)、有机铜 (R₂CuLi)、有机铝、有机锌、有机锡、有机锆和有机硼化合物进行¹⁴；
9. 有机锂试剂是最具多样性的试剂，因为它们可以通过多种方法制备，包括直接锂化碳氢化合物⁹；
10. 由于有机镁和有机锂化合物的极性特性，含有碱敏感官能团的底物不适合反应，这种耐受性在 Negishi 交叉偶联中通过使用低碱性的有机锌化合物得到了显著改善。

副反应及避免方法

尽管 Kumada 交叉偶联反应的副反应较少，但偶尔会出现偶联和还原产物的副产物。可通过以下措施避免这些副反应：

1. 缓慢加入有机锂试剂，因为快速加入会生成 α-溴烯基锂，它们会发生重排生成锂乙炔，从而降低整体产率；
2. 确保 Pd(0) 催化剂纯净以保持高活性；
3. 避免试剂过量添加。