Malonic 酯合成反应

Malonic 酯合成反应

重要性 机理 合成应用

重要性

[开创性文献^1,2；综述^3-6；改进与优化^7-16]

1863年，Geuther 首次通过活性亚甲基化合物的酯负离子与有机卤化物的反应实现了 C-烷基化反应，即 Malonic 酯合成反应。这一方法为取代乙酸衍生物的合成提供了有效途径。

1. 丙二酸酯通常由脂肪族醇（如甲醇、乙醇、叔丁醇）衍生而来。
2. 亚甲基的 pKa 通常在 9-11 之间，因此弱碱足以生成活泼的酯负离子。
3. 碱的选择通常与酯基一致，以避免生成混合酯（如二甲基丙二酸酯用 NaOMe 和甲醇去质子化）。
4. 反应溶剂可以是醇类（如甲醇、乙醇）、极性非质子溶剂（如 DMF）或非极性非质子溶剂（如苯）。
5. 对于一级和二级烷基卤化物，反应通常通过双分子亲核取代（SN2）机制进行，高浓度的负离子和卤化物加速反应。
6. 烯丙基和苄基卤化物可通过单分子亲核取代（SN1）机制反应。
7. 一级、二级卤化物以及烯丙基和苄基卤化物反应最快，而三级卤化物主要生成消除产物。
8. 卤化物的反应性顺序为 I ~ OTs > Br > Cl。
9. C-单烷基化丙二酸酯的酸性低于未取代的丙二酸酯，因此需要更强的碱来实现二次去质子化，而对应的负离子烷基化速度较慢。
10. 当使用 α,ω-二卤代物作为烷基化试剂时，可生成环烷烃，五元、六元和七元环的生成最为有利。
11. 单取代或双取代丙二酸酯经碱性皂化生成 1,3-二酸，后者在酸性加热条件下脱羧生成取代乙酸。

机理

[参考文献^18,4]

Malonic 酯合成反应的机理包括酯负离子的生成、与卤代烷的亲核取代反应、以及最终的皂化和脱羧过程。其机理过程高度依赖于底物的酸性和碱的选择。

合成应用

1. (+)-Macbecin I 的全合成： R. Baker 利用 Malonic 酯合成法制备关键的乙烯基碘化物中间体。在反应过程中，二乙基甲基丙二酸酯与二碘卡宾反应后，通过皂化和脱羧生成所需化合物¹⁹。

2. (+)-Bicyclohumulenone 的全合成： M. Kodama 使用 Malonic 酯合成将两片段结合，实现了 10 元环和环丙烷的立体选择性构建²⁰。

3. Dictyopyrone A 的全合成： Y. Oshima 利用 Malonic 酯合成法首次合成了具有 α-吡喃酮基团的天然产物 Dictyopyrone A²¹。