Mannich 反应

[开创性文献^1-3；综述^4-23；改进与优化^24-36]

Mannich 反应是通过 CH 活性化合物（如醛或酮）与一元或二元胺（或氨）以及非烯醇化醛（或酮）的缩合反应生成氨基烷基化衍生物的反应。这种反应生成的 β-氨基羰基化合物被称为 Mannich 碱，是一种重要的合成中间体。

CH-活化化合物通常为脂肪族或芳香族醛酮、羧酸衍生物、β-二羰基化合物、硝基烷或富电子芳香化合物（如酚，发生邻位反应）以及末端炔烃^12,13。
仅一级和二级脂肪胺或其盐酸盐可用，芳香胺通常不参与反应。
最常见的非烯醇化羰基化合物为甲醛。
当胺组分为一级胺时，最初生成的 β-氨基羰基化合物可进一步反应生成 N,N-二烷基衍生物（三级胺）；二级胺不会发生过度烷基化。
通常使用的反应介质为乙醇、甲醇、水或醋酸等质子溶剂，以确保足够浓度的电亲核亚胺离子。
不对称酮通常生成区域异构的 Mannich 碱，但更取代的 α-位产物通常为主要产物。
Mannich 碱是有价值的合成中间体，可通过以下转化生成多样化的化合物：
- β-消除生成 α,β-不饱和羰基化合物（Michael 受体）；
- 与有机锂试剂或 Grignard 试剂反应生成 β-氨基醇；
- 用亲核试剂取代二烷基氨基基生成功能化羰基化合物。

[参考文献^6,50,12-14]

Mannich 反应通常在酸性条件下进行。首先，胺与质子化的非烯醇化羰基化合物反应生成亚胺盐，该亚胺盐与羰基化合物的烯醇形式发生加成反应，生成 β-氨基羰基化合物。

1. (±)-Aspidospermidine 的全合成： C.H. Heathcock 等人在全合成中使用 Mannich 反应完成了 B、C 和 D 环的构建。底物在三氟乙酸的作用下，通过 Mannich 型环化反应形成所需结构⁵¹。

2. (–)-O-Methylshikoccin 的全合成： L.A. Paquette 利用 Eschenmoser 盐与金属烯醇盐的 Mannich 反应，在区域选择性上实现了高效的外亚甲基功能化⁵²。

3. (±)-Didehydrostemofoline 的全合成： L.E. Overman 等人将 Mannich 反应与 aza-Cope 重排反应结合，完成了复杂杂环的高效构建⁵³。