Horner-Wadsworth-Emmons 烯化反应

重要性

[开创性文献^1-4；综述^5-24；改进与优化^25-39；理论研究^40-46]

1958年，L. Horner 利用二苯基磷氧烷基化合物（R₁=Ph）的碳负离子制备醛和酮的烯烃衍生物^1,2。这一对 Wittig 反应的改进被称为 Horner-Wittig 反应，但直到20世纪60年代初 W.S. Wadsworth 和 W.D. Emmons 研究了膦酸酯碳负离子（R₁=O-烷基）的合成应用后，该反应才广泛用于有机合成³。

HWE 烯化反应相比传统 Wittig 反应具有以下优势：

起始膦酸酯的制备更简单且更便宜（通常通过 Arbuzov 反应制备）；
膦酸酯碳负离子比相应的磷亚甲基更具亲核性，因此可以在较温和条件下与几乎所有醛和酮反应；
在 Wittig 反应中不活泼的位阻较大的酮可以在 HWE 烯化反应中顺利反应；
膦酸酯阴离子的 α-碳可在烯化反应前进一步与各种亲电试剂（如烷基卤化物）反应，而磷亚甲基通常不能顺利烷基化；
副产物二烷基磷酸酯易溶于水，因此比难溶于水的三苯基氧化膦更易从烯烃产物中分离。

反应的主要特点包括：

对于二取代烯烃，在比 Wittig 反应更温和的条件下表现出高 (E)-选择性；
通过增加 R₁ 或 R₂ 的取代基尺寸（如 R=异丙基），可以最大化 (E)-选择性；
立体选择性强烈依赖于底物，但通过使用较小的取代基（如甲基）和强解离性碱（如 KOt-Bu），可以逆转生成以 (Z)-烯烃为主的产物。

主要改进包括：

Still-Gennari 改进（R₁=OCH₂CF₃）可专一生成 (Z)-烯烃²⁷；
对于对碱敏感的底物，使用金属盐（如 LiCl 或 NaI）和弱胺类碱（如 DBU）可以避免外消旋化^28,30,35；
对映选择性 HWE 烯化^29,36,23；
Corey-Kwiatkowski 改进使用磷酸酰胺类试剂制备 (Z)-烯烃，选择性极高^25,26。

机理

[参考文献^47,9,48,11]

HWE 烯化反应的机理包括膦酸酯碳负离子的生成，其随后通过亲核加成与醛或酮反应形成 β-羟基膦酸酯中间体。接着，中间体发生消除反应，生成目标烯烃和二烷基磷酸酯副产物。

合成应用

1. (–)-Cylindrocyclophane A 的全合成： T.R. Hoye 实验室通过 HWE 大环化尾-头二聚反应合成了 (–)-Cylindrocyclophane A 的 C₂-对称大环核心。将单体膦酸酯醛在苯溶剂中用 NaH 和催化量 15-冠-5 处理，生成的产物为 (E,E)-大环化合物，无 (Z,Z)-异构体生成，产率为 55%⁴⁹。

2. 碳青霉素抗生素的全合成： M.J. Miller 团队通过 Mitsunobu 环化形成 β-内酰胺环，并利用 HWE 环化构建六元不饱和环。该分子内烯化反应生成单一的二面体异构体，产率为 85%⁵⁰。

3. Callipeltoside A 的绝对构型研究： B.M. Trost 团队设计了高效的全合成策略，通过合成多个立体异构体来确定 Callipeltoside A 的绝对构型和相对构型。关键步骤包括钌催化的 Alder-ene 烯烃-炔烃偶联、钯催化的不对称烯丙基烷基化以及末端侧链的 HWE 烯化反应。烯化步骤生成的产物具有中等产率和 (E:Z = 4:1) 的中等立体选择性⁵¹。